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不溶性微粒的危害

不溶性微粒是注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，美國 FDA 和中國 NMPA 對其數(shù)量、大小都有嚴格的要求。如果產(chǎn)品中出現(xiàn)不符合監(jiān)管要求的顆粒，可能會引起產(chǎn)品安全性問題，導致產(chǎn)品召回等后果。

USP<788> 提及“注射劑中的不溶性微?！?，建議在規(guī)定的光照條件下對大顆粒 (≥50μm) 進行 100% 檢查。注射劑藥液中的較小顆粒同樣也會引起關(guān)注。顆粒 ≤50μm 則被稱為“不溶性微粒”，必須釆用能夠檢測該粒徑范圍的合適方法進行分析。

人們認識到注射劑藥品中外來顆粒的影響已有一段時間，并對溶液中外來顆粒的檢測進行了認真且廣泛的評估。對于注射劑和眼用制劑來說，只有顆粒的粒徑被認為是重要的，因為顆粒的實際大小影響到顆粒在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的附著位置，或是會被某個組織器官捕獲并造成傷害。

呼吸系統(tǒng)疾病經(jīng)常用吸入藥品治療，吸入藥品的顆粒粒徑必須在很小的范圍內(nèi)（2.5～10μm），這是因為，≤2.5μm 的顆粒質(zhì)量太輕，不能沉積在呼吸系統(tǒng)，吸入后大多數(shù)可能會失效；而直徑≥10μm 的顆粒會沉積在鼻腔和咽部，因此不會進人到肺里。

隨著對吸入制劑給藥途徑的關(guān)注，人們對經(jīng)口吸入和鼻用制劑中外來顆粒的關(guān)注也與日俱增。這種關(guān)注來自于上述顆粒因其自身的物理性質(zhì)和化學成分對呼吸道或者通過呼吸道產(chǎn)生影響的可能性。

例如，石棉顆粒能夠?qū)е率薹位蜷g皮瘤，動物來源的顆粒會激發(fā)免疫反應，金屬（如鎳）會導致過敏反應或惡性腫瘤。

因此避免顆粒物安全問題是所有藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)。

不溶性微粒的來源分析

對于不溶性微粒的來源，已有多種不同的歸類方式。Barber 其分為 4 類，按照產(chǎn)生的可能性從小到大排列如下：

1、彌散源或環(huán)境來源：如生產(chǎn)車間的環(huán)境空氣。

2、局部的來源：很小的來源但是生產(chǎn)的濃度會比彌散源更高（如西林瓶理瓶機產(chǎn)生的玻璃顆粒進入西林瓶中）。

3、與加工點相關(guān)的來源：包括顆粒來源及其與產(chǎn)品的接近程度（如膠塞沖壓，其操作過程中會積聚顆粒）。

4、與產(chǎn)品相關(guān)的來源：由于產(chǎn)品的不穩(wěn)定或者產(chǎn)品自身的化學反應產(chǎn)生的顆粒。

將顆粒源頭劃分為產(chǎn)品本身的組分或者源于環(huán)境，這種分類方法已經(jīng)證明是有用的。

【產(chǎn)品本身的組分方面】可能的來源有：

• 藥品組分，如原料、輔料及給藥裝置

• 與內(nèi)容物接觸的容器組件，如閥門、墊片、彈簧

• 包裝

【環(huán)境方面】可能的來源有：

• 設(shè)備或容器的生產(chǎn)制造

• 罐裝，即使在潔凈的環(huán)境下，罐裝期間空氣中的顆粒物也會進入容器

• 包裝，在啟用或使用過程中，材料會與內(nèi)容物接觸。例如，玻璃內(nèi)表面侵蝕留下的“侵蝕坑”：

鈉鈣玻璃侵蝕后 SEM 圖

低硼玻璃侵蝕后 SEM 圖

不溶性微粒的檢測方法

01 激光衍射和光散射

激光衍射和光散射這兩種“總體分析”的方法，在顆粒物粒徑測量中被廣泛使用。這兩種方法是基于懸浮顆粒的集體屬性，而非對單個顆粒逐個進行分析。光散射和激光衍射采用了光與顆粒之間不同的相互作用。光散射依據(jù)顆粒的形狀、粒徑和組成，適用于具有相似物理特性的同質(zhì)顆粒，比如原料和輔料顆粒，但是不推薦用于異質(zhì)顆粒，如來源于環(huán)境中的金屬顆粒。另外，這兩種方法也不適用于測定粒徑和組成差別較大的個別顆粒。

02 電阻法

電阻法測定技術(shù)每次分析一個顆粒，是基于單個顆粒通過小孔時的電流脈沖，計算出顆粒的“等效球體積”或 “等效球直徑”的大小。對于污染物研究，異質(zhì)顆粒的形狀和電阻變化以及存在幾個顆粒同時通過小孔的可能，都會導致這個測定結(jié)果出現(xiàn)錯誤。另外，顆粒的透明度、折射率和顏色的變化也會導致測定結(jié)果出現(xiàn)偏差。

03 光學顯微鏡和掃描電子顯微鏡法

光學顯微鏡和電子顯微鏡在顆粒的粒徑分析中被廣泛使用。光學顯微鏡的分辨率為亞微米級，因此可以用于分析數(shù)微米的的顆粒；電子顯微鏡的分辨率要高的多，僅為幾個納米，甚至零點幾納米，因此可以分析更小的顆粒，另外，掃描電子顯微鏡可以搭配 X 射線能量分散光譜 (EDS) 對顆粒進行成分分析，以此分析顆粒的可能來源。

04 全自動掃描電子顯微鏡法

使用掃描電子顯微鏡+能譜的方法，可以獲得顆粒的尺寸、形態(tài)、數(shù)量、成分等詳細信息，但如果要分析具有統(tǒng)計學意義數(shù)量多顆粒，需要花費技術(shù)人員大量時間。

飛納 ParticleX 全自動顆粒統(tǒng)計分析系統(tǒng)，以掃描電鏡 + 能譜儀為硬件基礎(chǔ)，通過軟件控制，可以實現(xiàn)顆粒物的全自動搜索、測量、分析和統(tǒng)計，最大限度地降低了對技術(shù)人員的要求，無人操作的自動化系統(tǒng)也大大減少了分析所需要的時間。

在《浸出物和可提取物手冊——吸入制劑的安全性評價，界定與最佳實踐》一書中，詳細介紹了使用 ASPEX 公司的 P-SEM 分析系統(tǒng)（ParticleX 的前代產(chǎn)品）來實現(xiàn)這一功能。

P-SEM 系統(tǒng)能夠進行全自動顆粒識別、粒徑測量和元素分析

自動化的計數(shù)、粒徑測量和種類確定能夠極大地節(jié)省每次分析所需的時間和費用，大大減輕操作人員的疲勞。另外，快速分析出來的顆粒數(shù)量將提高統(tǒng)計置信。如果您對此方案感興趣，歡迎聯(lián)系我們: 400 857 8882。