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水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法

緩釋制劑是通過適當方法，延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，以達到延長藥物作用時間的一類制劑。緩釋制劑由藥物有效成分和藥物緩釋載體材料組成，其中藥物緩釋載體材料起到搭載藥物有效成分和緩慢釋放或者定點釋放藥物有效成分的作用。實現(xiàn)藥物緩釋的方法主要有控制藥物溶出速度、控制藥物擴散速度、利用溶蝕作用、利用滲透作用和采用離子交換法。以上方法都能起到很好的控制藥物釋放速度，從而實現(xiàn)緩釋。根據(jù)藥物緩釋的方法不同，結(jié)合不同載體材料就能開發(fā)出不同類型的緩釋制劑。與一般藥物制劑相比，緩釋制劑具有能減少給藥次數(shù)、峰谷血藥濃度波動小、減少藥物生物毒副作用和增強病人藥物依從性的優(yōu)點。

近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一， 該給藥系統(tǒng)將聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作 為長效制劑的載體，對人體或動物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠限制藥物釋放速 度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長時間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需 的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性。

由于利培酮為水難溶/微溶性藥物，微球載藥量較低時，初始藥物 釋放很少，導(dǎo)致藥物血藥濃度出現(xiàn)一定時間的釋放停滯期，隨著載藥量的提高，藥物釋放停 滯期逐步減小，當載藥量達到一定范圍時，給藥后即有藥物釋放。 一種可以釋放數(shù)周的利培酮微球組合物，通過提高載藥率(45％以上)來消除釋藥停滯期， 但制劑穩(wěn)定性差，經(jīng)長期貯存后，微球的體內(nèi)釋放行為會發(fā)生明顯變化。

(1a)將所述非溶劑型制備原料溶于有機溶劑中，形成內(nèi)油相；

(2a)將表面活性劑溶于水性介質(zhì)中，形成外水相；

(3a)將步驟(1a)得到的內(nèi)油相加入到外水相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或 溶劑提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗滌并干燥，得水難溶/微溶性藥物緩釋微球；

將那些在實驗室水平能夠完美工作的反應(yīng)擴增到工業(yè)生產(chǎn)的水平絕不是一個簡單的、

線性化的過程。“這里沒有任何東西是依據(jù)線性比例擴增的。你永遠不能使一個5g產(chǎn)量

的反應(yīng)與50g產(chǎn)量的條件下以完全相同的方式工作，而從50g到5kg的發(fā)展過程也必

須經(jīng)歷相似的道路，”專門從事化學(xué)藥物研究和開發(fā)的Paul Vogt博士談道，“新的問

題總是從你想象不到的地方不斷出現(xiàn)。沒有任何一位化工專家能夠輕而易舉的擴大反應(yīng)

規(guī)模，總是有困難在前方等待他去戰(zhàn)勝。”

對于 制備，這就能牽涉到主要設(shè)備分散乳化機的轉(zhuǎn)速問題，分散乳化機有兩大作用，

一是攪拌功能，二是高剪切功能。這就需要我們在工業(yè)生產(chǎn)中如何去實現(xiàn)他們的不同功能。

而業(yè)設(shè)備在從實驗室產(chǎn)品到工業(yè)設(shè)備就利用它獨特的設(shè)計和計算線速度的方法，

很好的解決了這一問題。同時還有初乳制備過程中的產(chǎn)生氣泡問題，傳熱問題乳化不均，浮

油問題等等。

工業(yè)設(shè)備在全世界都有成功的應(yīng)用和解決方案。

乳化 有批次乳化 連續(xù)乳化

控制微球 單乳法制備、微球

關(guān)鍵影響參數(shù)：

油水比

表面活性劑類型

表面活性劑濃度

微球分子量大小

不同設(shè)備及轉(zhuǎn)速影響

水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法  溶劑揮發(fā)法