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干粉吸入制劑中的“關(guān)鍵”技術(shù)——藥物微粉化制備

兆冠 2023-06-01 | 閱讀：2323

干粉吸入制劑中的“關(guān)鍵”技術(shù)——藥物微粉化制備

來源：中國粉體網(wǎng) 青黎

中國粉體網(wǎng)訊吸入制劑是藥物學(xué)、吸入動力學(xué)、顆粒動力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多種技術(shù)的結(jié)合，研發(fā)難度極大。藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。要做到精確分配劑量，通過吸入氣流遞送藥物到肺部，其性能取決于藥粉、處方和吸入裝置等復(fù)雜因素。干粉吸入劑的設(shè)計(jì)也需要考慮到藥物、載體、氣流等協(xié)同作用。此外，干粉吸入劑在生產(chǎn)中還面臨著諸如生產(chǎn)成本、材料篩選、使用者體驗(yàn)等挑戰(zhàn)，所以針對干粉吸入劑的工藝難點(diǎn)需要不斷完善。藥物粉末的粒徑分布，這是影響DPI吸入效率的關(guān)鍵因素，理想的空氣動力學(xué)粒徑范圍為0.5~5.0um，大于此范圍的粒子大多沉積在上呼吸道，小于此范圍的粒子則很容易被呼出或粘附在口腔，因此對顆粒較大的藥物必須進(jìn)行粉碎才能達(dá)到肺部給藥要求。藥物微粉化制備技術(shù)成為了干粉吸入劑制備工藝中的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)，主要包括：(1)氣流粉碎技術(shù)；(2)噴霧干燥技術(shù)；(3)噴霧冷凍干燥技術(shù)；(4)超臨界流體技術(shù)；(5)重結(jié)晶技術(shù)；(6)超聲波沉積結(jié)晶法；(7)高重力控制沉淀技術(shù)。

微信圖片_202303020806042.jpg JP-20型氣流粉碎機(jī)

氣流粉碎技術(shù)：
氣流粉碎技術(shù)是用高速氣流來實(shí)現(xiàn)干式物料超微粉碎的方法。原料經(jīng)過粗粉碎、細(xì)粉碎后進(jìn)入氣流粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎。利用高速的超音速氣流使固體物料加速，通過粉碎室內(nèi)的粉碎噴嘴，噴射超音速氣流，使粉碎物料在氣流高速沖擊以及粉料互相撞擊下達(dá)到粉碎的目的。在上升氣流的作用下被粉碎物料進(jìn)入分級室進(jìn)行分級，分級后粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。氣流粉碎技術(shù)在生物領(lǐng)域的研究主要是對生物質(zhì)有效成分的提取技術(shù)、理化特性、微觀形貌和粒度等方面，基本集中在食品和醫(yī)藥行業(yè)。經(jīng)大量試驗(yàn)研究表明，超微氣流粉碎技術(shù)在制藥產(chǎn)業(yè)中有著廣闊的應(yīng)用前景，它可將中草藥原料粉碎至1~5μm，并且所得藥粉粒度細(xì)、分布窄且污染小，對藥物的溶出和吸收都十分有利。邵陸通過顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)氣流粉碎的芩連膠囊中的黃連、赤芍細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)均被破壞，因此在體內(nèi)抗菌作用時(shí)，氣流粉碎的芩連膠囊強(qiáng)于傳統(tǒng)粉碎的芩連膠囊和芩連片，有力地證明了氣流粉碎在提高藥效方面的作用。
噴霧干燥技術(shù)
噴霧干燥技術(shù)是從料液中獲得超微干粉料的一種較好的方法。其基本原理是利用霧化器將一定濃度的料液噴射成霧狀液滴，落入一定流速的熱氣流中，使之迅速干燥，獲得粉狀產(chǎn)品。采用噴霧干燥技術(shù)可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，縮短粉料的制備過程，也有利于自動化、連續(xù)化生產(chǎn)，是制備優(yōu)良超微粉的有效方法。
（3）噴霧冷凍干燥技術(shù)
噴霧冷凍干燥是真空冷凍干燥和噴霧干燥技術(shù)的結(jié)合，具有真空冷凍干燥技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品生物活性高、營養(yǎng)物質(zhì)保存較完整等優(yōu)點(diǎn)。相比真空冷凍干燥技術(shù)，制得的粉狀產(chǎn)品粒徑更小、所需凍結(jié)時(shí)間和干燥時(shí)間更短；相比噴霧干燥技術(shù)制得的粉狀成品具有多孔性、生物活性更高、產(chǎn)品質(zhì)量更好等優(yōu)點(diǎn)。
超臨界流體技術(shù)
超臨界流體是指溫度處于其臨界溫度以上、且壓力處于臨界壓力以上的流體。其中，CO2是超臨界流體研究中應(yīng)用最多的體系，而N2也將會有很好的發(fā)展前景。超臨界流體兼有液體和氣體的雙重性質(zhì): 密度及與密度相關(guān)的性質(zhì)更接近于液體，而其擴(kuò)散性和黏度等傳質(zhì)性質(zhì)更接近于氣體。利用超臨界流體這些特殊的物理性能，可對物質(zhì)進(jìn)行加工而不會引起溶劑污染; 而超臨界流體的工藝條件通常是溫和的，從而為加工敏感的含能材料提供了便利; 此外，通過控制調(diào)整工藝條件，也可相對簡單地控制含能材料的粒度及粒度分布，等等。
重結(jié)晶技術(shù)
結(jié)晶法原理是利用混合物中各組分在某種溶劑中的溶解度不同，或在同一溶劑中不同溫度時(shí)的溶解度不同，而使它們分離的技術(shù)。超臨界流體重結(jié)晶技術(shù)實(shí)質(zhì)是：在超臨界狀態(tài)下，降低壓力可以導(dǎo)致過飽和的產(chǎn)生，而且可以達(dá)到高的過飽和度，固體溶質(zhì)可從超臨界溶液中結(jié)晶出來。由于這種過程在準(zhǔn)均勻介質(zhì)中進(jìn)行，能夠更準(zhǔn)確地控制結(jié)晶過程。在超臨界流體重結(jié)晶技術(shù)中，超臨界流體快速膨脹過程和抗溶劑結(jié)晶過程是兩個(gè)研究比較深入，并很有應(yīng)用前景的超細(xì)微粒制備技術(shù)。
超聲波沉積結(jié)晶法
超聲波既可以使過飽和溶液的固體溶質(zhì)產(chǎn)生迅速而平緩的沉淀，又可以強(qiáng)化晶體生長。溶液結(jié)晶在有機(jī)可溶性物質(zhì)和無機(jī)鹽類的分離和純化方面有著十分重要的作用，它不僅可以把溶質(zhì)以固體狀態(tài)與溶液分開，而且由于不同晶體具有不同的晶格，因此它還可以用于純化晶體物質(zhì)。在制藥行業(yè)中，為了得到細(xì)小而均勻的顆粒，已將超聲結(jié)晶用于生產(chǎn)口服或皮下注射懸浮液藥劑。其他還有超聲波強(qiáng)化硝酸鉀、乙酰胺、酒石酸鉀鈉等溶液結(jié)晶的實(shí)例。
高重力控制沉淀技術(shù)
Chen等于2000年提出高重力控制沉淀法(HGCP)，這是一種較有前途的納米晶制備技術(shù)。在裝置中，兩股流體沿管道流入旋轉(zhuǎn)填料床，在轉(zhuǎn)子的帶動下，填料床以每分鐘幾百到幾千次的速度旋轉(zhuǎn)，兩股流體在高速離心力的作用下進(jìn)行混合、擴(kuò)散，并形成小液滴從出口流出。轉(zhuǎn)速、反應(yīng)物濃度和體積流量是影響顆粒尺寸的關(guān)鍵因素。有研究顯示，隨著填料床旋轉(zhuǎn)頻率的增加，納米晶平均粒徑迅速減小，直到在20～25Hz的較高頻率下達(dá)到50nm以下的穩(wěn)定粒徑；超過25Hz后，轉(zhuǎn)速進(jìn)一步增加不會影響顆粒大小。而反應(yīng)物濃度與體積流量增加會使溶液的過飽和度和成核速率升高，從而導(dǎo)致小顆粒的生成。HGCP最大的優(yōu)點(diǎn)是操作不需要穩(wěn)定劑。
小結(jié)：藥物超細(xì)微粒的制備已成為當(dāng)今藥劑學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。在藥物制劑研究中，將藥物顆粒超細(xì)化具有多方面的優(yōu)越性：提高活性物質(zhì)的生物利用度；減少藥物的治療劑量降低藥物的不良反應(yīng)；改變藥物的釋放機(jī)制；適應(yīng)藥物吸收部位的生理特點(diǎn)，滿足其對藥物粒徑的要求。我國干粉吸入技術(shù)仍處于摸索階段，需要不斷研究和創(chuàng)新，逐步縮小與國外藥企的差距。吸入制劑由于給藥裝置的特殊性和遞藥部位的特殊性，決定了其生物等效性評價(jià)的復(fù)雜性。簡而言之，對于干粉吸入制劑的研究與開發(fā)任重而道遠(yuǎn)。
參考來源：
1、陳永奇博士：吸入劑市場外企為王，國內(nèi)藥企如何突圍？
2、秦軍，顧曉娟. 藥物超細(xì)微粒制備技術(shù)的概述
3、中國粉體網(wǎng)：【綜述】藥物微粉化技術(shù)的13種方法
4、楊杰，彭潤玲等. 噴霧冷凍干燥技術(shù)與設(shè)備發(fā)展現(xiàn)狀5、劉燕，王威強(qiáng)等. 應(yīng)用超臨界流體重結(jié)晶技術(shù)制備藥物微粒
6、分析測試百科網(wǎng)：超聲波的結(jié)晶與粉碎
7、尚菲菲，宋小蘭等. 超臨界流體技術(shù)在制備含能材料微膠囊中的應(yīng)用
8、田陽，彭一凡等. 納米晶體藥物制備技術(shù)的研究進(jìn)展（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）