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自從2019年12月新型冠狀病毒肆虐武漢以來，全國確診病例已經(jīng)超過8萬人，數(shù)十名醫(yī)生犧牲在抗疫前線。在全中國人民以壯士斷腕的氣魄，眾志成城，以巨大的代價(jià)取得疫情控制的階段性勝利的同時(shí)，病毒開始在全世界蔓延開來。研制新型抗病毒疫苗正在世界各地緊鑼密鼓地進(jìn)行。

納米制劑是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，其物理化學(xué)性質(zhì)決定了其治療效果和安全性。疫苗屬于納米級(jí)別的顆粒，顆粒大小和形狀對(duì)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)起著至關(guān)重要的作用。此外，抗原的完整性也是生產(chǎn)納米疫苗時(shí)需要控制的一個(gè)關(guān)鍵方面。然而，缺乏成熟的物理化學(xué)性質(zhì)的分析方法阻礙了新療法進(jìn)入市場，所有目前的測定工作仍然面臨挑戰(zhàn)。

在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，近一期的《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》雜志(1)發(fā)表了法國和西班牙的科學(xué)家共同開發(fā)的在GMP環(huán)境中生產(chǎn)基于艾滋病毒（HIV）納米顆粒的新型疫苗的可靠方法。利用法國高端技術(shù)公司(Cordouan Technologies)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)納米和zeta電位分析儀證實(shí)，對(duì)于接近180nm的多分散顆粒(< 0.2)，DLS可用作中試生產(chǎn)工廠的質(zhì)量控制技術(shù)（圖1），并且采用非對(duì)稱流場流分餾(AF4)等方法驗(yàn)證了這一結(jié)論。結(jié)果顯示，顆粒在60至700nm之間呈單峰分布，其中大多數(shù)(> 90%)的粒度小于250nm，對(duì)照組和負(fù)載了抗原的納米顆粒存在顯著差異。 抗原的存在導(dǎo)致較大顆粒的形成，減少了小顆粒的數(shù)量，并使形狀從球形變?yōu)闊o規(guī)則螺旋結(jié)構(gòu)。

圖1  .用Vasco納米粒度儀批次模式測定的負(fù)載納米疫苗制劑（黑線）和對(duì)照組（灰線）信號(hào)的比較

DLS和AF4技術(shù)的結(jié)合使用表明，所研究的聚合物納米顆粒具有高度的均一性和批間可重復(fù)性。對(duì)于負(fù)載的納米顆粒尺寸和粒度分布，批次間的偏差低于16％，多分散指數(shù)范圍為0.1至0.2。因此，DLS被證明是控制納米粒度的有價(jià)值的常規(guī)技術(shù)。

圖2.   30nm+100nm的NIST標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)混合樣品

 - 黃色峰是歐洲島國DLS納米粒度儀三種計(jì)算模式的測定結(jié)果； 

        - 藍(lán)色（Pade-Laplace）和綠色（SBL）是法國Vasco的兩種計(jì)算結(jié)果。

眾所周知，常規(guī)DLS技術(shù)分辨率并不高，而低分辨率會(huì)掩蓋更復(fù)雜的粒徑組成，并且可能導(dǎo)致誤判。因此，盡管多分散性相對(duì)較低（<0.2），但基于高斯分布的累積量模型（Cumulants）并不完全適用。實(shí)驗(yàn)證明，無論是常規(guī)模型(General Purpose)，還是多峰模型(Multimodal)或Contin算法，即使熟知的DLS納米粒度分析儀也不能對(duì)30nm和100nm的NIST標(biāo)準(zhǔn)乳膠顆粒的混合樣品給出正確的結(jié)果（圖2），而Vasco（Vasco Kin）卻能完全分辨開這兩種標(biāo)準(zhǔn)乳膠顆粒，驗(yàn)證了Vasco軟件專有的BSL算法和 Pade-Laplace算法具有超高分辨能力（圖3，圖4）。

圖3.   Vasco 增強(qiáng)型納米粒度分析儀（左）和Vasco Kin原位時(shí)間分辨納米粒度分析儀（右）。

圖4.   用Vasco Kin動(dòng)態(tài)監(jiān)測樣品粒度變化。在30秒的時(shí)間切片（下圖）中，兩種小于100nm的顆粒峰值分別為22.36nm和59.03nm，峰-峰比小于1:3（右上圖）, 體現(xiàn)了極高的分辨能力。

VASCO Kin^TM是一款獨(dú)特的功能齊全的時(shí)間分辨納米粒度分析儀（圖3），它充分利用了先進(jìn)的單模光纖將DLS測量帶入過程監(jiān)控領(lǐng)域。 憑借其創(chuàng)新的探頭，它可以非常簡單地結(jié)合到現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)裝置中，進(jìn)行原位非接觸遠(yuǎn)程測量，進(jìn)行粒度變化的動(dòng)力學(xué)測定，為用戶提供最大的測量靈活性，以監(jiān)控和改善工藝。它為制藥行業(yè)的反應(yīng)監(jiān)測和藥瓶中的蛋白質(zhì)聚集體納米階段的生成監(jiān)控，甚至與其它生化分析技術(shù)手段聯(lián)用提供了技術(shù)基礎(chǔ)（圖5）。

注射用生物制藥產(chǎn)品中蛋白質(zhì)和活性成分（API）的聚集仍然是影響疫苗產(chǎn)品穩(wěn)定性和可用性的主要問題。蛋白質(zhì)聚集可以發(fā)生在蛋白質(zhì)治療藥物生命周期的所有階段，包括狀態(tài)，復(fù)性，提純，滅菌，運(yùn)輸，儲(chǔ)存和交付過程。流感疫苗針劑（見圖6-左下）是由多種不同成分混合而成的，包括培養(yǎng)基、去活化病毒和幾種賦形劑。從塑料透明包裝中取下疫苗注射器（圖6左下），并將其放置在Vasco Kin探頭前面6cm處的專用支架上（圖6右上）即可透過玻璃針管進(jìn)行粒度分布測量（圖6右下），不需要取樣。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，即使不拆除塑料透明包裝進(jìn)行測試，結(jié)果與拆除包裝后的也非常一致⁽²⁾。

圖6.   對(duì)流感注射疫苗中存在的蛋白質(zhì)聚集體的非接觸測量

圖7.   原位測定分別儲(chǔ)存在冰箱和儲(chǔ)存在室溫8個(gè)月的流感疫苗的粒度分布變化

將流感疫苗分別儲(chǔ)存在7℃的冰箱和室溫下8個(gè)月，在相同的條件下，原位測定兩個(gè)疫苗中的納米顆粒，粒度分布結(jié)果如圖7所示，二者產(chǎn)生了巨大差別。

法國高端技術(shù)公司（Cordouan Technologies）利用他們擅長的激光/應(yīng)用光學(xué)知識(shí)，創(chuàng)新性地開發(fā)的增強(qiáng)型DLS納米粒度分析儀Vasco^TM系列用于復(fù)雜介質(zhì)中納米顆粒的粒度表征，其性能遠(yuǎn)優(yōu)于目前市面上流行的動(dòng)態(tài)光散射法納米粒度儀。經(jīng)過短短十幾年的發(fā)展，Cordouan Technologies構(gòu)建的表征納米和納米材料的創(chuàng)新解決方案已經(jīng)成為N3世界（納米顆粒、納米材料、納米技術(shù)）的參考標(biāo)準(zhǔn)，為新冠病毒疫苗的研發(fā)、工藝控制和終產(chǎn)品的檢驗(yàn)和安全儲(chǔ)存提供了有效的技術(shù)保證。